3. 2. 2020 ROZPOUTALI JSME DISKUZI: STUDIE: 4 dny s léky a 3 dny bez léků?

V čísle časopisu POZITIVNĚ 37 jsme uveřejnili výsledky studie představené na 10. mezinárodní konferenci o AIDS a HIV v Mexiko City (IAS 2019). Výsledky studie uváděly, že HIV léčba užívaná 4 dny v týdny byla stejně účinná jako každodenní léčba u lidí, kteří už měli plně potlačenou virovou nálož. V článku jsme zároveň upozornili, že pacientům je doporučeno užívat léky každý den, a že dlouhodobé dodržování léčebné terapie je velmi důležité.

Podle očekávání článek vzbudil různé diskuze, a proto jsme požádali primáře a vedoucího lékaře HIV centra v Ústí nad Labem, o odpovědi na tři otázky:

V Česku se setkáváme s tvrzením lékařů, že HIV léčbu je potřeba brát denně s přesností na “15 minut”. Studie "QUATUOR 4/7 days” naopak naznačuje, že léky k léčbě HIV infekce není nutné užívat celý týden. Jak výsledky této studie interpretujete vy?

Odborníci na léčbu HIV/AIDS se na celém světě shodují: pravidelné užívání léků je nejdůležitější, co může pacient udělat pro potlačení viru. Dostatečná a stálá koncentrace léku v krvi a v tkáních nejlépe zabrání jeho množení. Naopak při snížené hladině získá virus nejsnáze odolnost (rezistenci) a léky přestávají fungovat. Účinnost pravidelného každodenního dávkování je ověřena velkým množstvím studií, do kterých byly zařazeny desetitisíce pacientů po řadu let.

Citovaná francouzská práce je jistě zajímavá, ale rozhodně nemůže být důvodem ke změně přístupu. Trvala příliš krátkou dobu a ve skupině užívající léky méně dnů se vyskytlo selhání léčby častěji. Šlo sice o jednotlivé pacienty, ale vznik rezistence k podávaným lékům bude komplikovat jejich léčbu v budoucnosti.

Musíme varovat naše pacienty, aby si na základě jedné studie nemysleli: "Já to vlastně můžu brát jak chci, a když v týdnu 3 dny ze sedmi zapomenu nebo se mi nechce, tak se vlastně nic neděje".

Kdy vzniká při léčbě HIV rezistence na léčbu? Je u některých léků větší riziko vzniku lékové rezistence?

Způsobů, jak se virus HIV brání proti působení protivirových léků, je mnoho a mechanismus je u každého přípravku jiný. Některé léky jsou odolnější (mají tzv. vyšší rezistentní bariéru) - musí například dojít k řadě mutací, tedy změn vlastností viru. Jiné léky jsou zranitelnější a ztratíme je při nepravidelném užívání snáz. Záleží ale i na dalších faktorech, třeba hmotnosti pacienta - u štíhlých osob má tabletka snazší práci než u obézních.

Jak často se u svých pacientů setkáváte s tím, že si vytvoří rezistenci na léčbu?

Naštěstí nejde o častý případ, protože moderní léky jsou účinnější a pacienti je většinou užívají správně. Ve všech HIV centrech jsme se ale setkali s nemocnými, kteří léky nebrali zodpovědně a zemřeli na nekontrolovanou HIV infekci a její komplikace.

Další otázky jsme položili farmaceutce PharmDr. Ireně Murínové z oddělení klinické farmacie, Ústřední Vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice Praha, Česká odborná společnost klinické farmacie ČLS JEP

Jak fungují léky na léčbu HIV?

Léky na léčbu HIV, tzv. antiretrovirotika (dále jen AR), zabraňují, aby se v lidském těle množil HIV. Jejich efekt se může odehrávat na více místech životního cyklu viru. Jednak máme AR, která působí uvnitř buněk napadených HIV (tzv. hostitelské buňky). Zde blokují činnost některých enzymů, které se podílejí na replikačním cyklu viru v hostitelské buňce. Druhou možností je působení některých AR vně hostitelské buňky. Zde tato AR svým mechanizmem účinku zabraňují vstupu HIV do hostitelské buňky. (viz obrázek)

Primárním efektem antiretrovirové terapie (dále jen ART) je potlačení virové replikace tak, aby došlo ke snížení počtu kopií RNA HIV pod úroveň detekovatelnosti v plazmě. Tím následně dochází k postupné regeneraci imunologických funkcí infikovaného jedince a díky tomu ke zlepšení zdravotního stavu pacienta. Důležité je také to, že se sníží infekčnost.

Proč se musí léky na léčbu HIV brát v pravidelných intervalech?

Všechna dosud používaná AR zasahují pouze do aktivně probíhajícího replikačního cyklu HIV. AR se však v lidském organizmu nedostanou do všech kompartmentů. Existují tzv. rezervoárové orgány (centrální nervová soustava, lymfatická tkáň, prostata, gonády aj.), kde jsou přítomny HIV infikované CD4+ T lymfocyty, které mají dlouhý poločas života. Zatímco replikující se vir je v krevním řečišti likvidován účinnou ART, napadené CD4+ T lymfocyty v rezervoárových orgánech mohou dlouhodobě přežívat a uchovávat tak genom HIV v hostiteli, přestože v krvi již nejsou vlivem AR HIV RNA kopie viru detekovány. V rezervoárech trvale probíhá mírná replikace, a pokud se ART přeruší či pokud pacient není plně adherentní k léčbě, nově vzniklé populace HIV se mohou znovu uvolňovat z rezervoárů do krevního oběhu. Zasáhnout vir v rezervoárových orgánech je předmětem klinického výzkumu a budoucnost léčby HIV.

Výsledky studie "QUATUOR 4/7 days” naznačují, že léky k léčbě HIV infekce není potřeba brát denně. Co si o tom myslíte?

Pro dobrou klinickou účinnost léčiv jsou podstatné jejich dostatečné plazmatické koncentrace. Délku působení léčiva v organizmu charakterizuje farmakokinetický parametr "biologický poločas" a u AR i "intracelulární biologický poločas", tj. doba jejich působení na inhibici některého enzymu, který hraje roli v životním cyklu viru.

U řady AR je znám velmi dlouhý biologický poločas (intracelulární např. TDF může být až 50 hod, ale některé publikace uvádějí i jen 10 hod, FTC 39 hod; či dokonce dlouhý plazmatický poločas - např. některé NNRTI cca 40 h).

U některých typů AR tedy asi nemusí být nutné užívat léky denně. Zajímavé je, že schéma podávání AR ve zmíněné studii bylo 4 dny AR brát a 3 dny nebrat. V případě 3-denní pauzy se domnívám, že může u některých AR dojít již k výraznému snížení jejich koncentrace v organizmu, takže teoreticky určitou dobu pacient v těle nemusí mít plný efekt všech 3 AR, ale třeba jen 2, 1, či žádný. Vodítkem by mohl být monitoring plazmatických a i intracelulárních koncentrací AR v organizmu.

Jak na chronické intermitentní podávání AR bude reagovat svým chováním HIV, je otázka pro virologa.

Prozatím je podstatné se orientovat v dobré klinické praxi na základě odborných medicínských doporučeních a dat z rozsáhlejších klinických studií, které máme k dispozici, a řídit se pokyny ošetřujících lékařů.

Obrázek: Replikační cyklus HIV a 4 cíle terapeutické intervence. Vstup, reverzní transkriptáza, integráza, proteáza.