13. 12. 2021 Úplné vyléčení HIV je novou prioritou Mezinárodní společnosti pro AIDS (IAS)

Svou novou strategii IAS představila při příležitosti světového dne boje proti AIDS 2021. Pokroky ve výzkumu viru a nové terapeutické možnosti v uplynulých letech dávají podle ní naději, že úplné vyléčení infekce HIV začíná být dosažitelné. [1]

Mezinárodní společnost pro AIDS shrnula vědecký pokrok posledních pěti let v odborné zprávě, kterou zveřejnil prestižní lékařský časopis Nature Medicine. Stanovila v ní také globální vědeckou strategii na příštích pět let.

Úplné vyléčení HIV je problém, který se zatím nikomu nepodařilo vyřešit hlavně kvůli tomu, že se vir v těle dokáže schovat a úspěšně se tak vyhýbat účinkům současných léků. Po letech výzkumu už ale vědci začínají mít dost informací, aby se mohli pokusit o nové přístupy, které by virus našly a odstranily i v jeho skrýších.

Co obsahuje zpráva o léčbě HIV?

Každých pět let zveřejňuje IAS souhrn výsledků výzkumu týkajícího se léčby.

Tato třetí zpráva byla zveřejněna 1. prosince 2021 a zahrnuje více než 170 nových studií. Předchozí zprávy pocházejí z let 2012 a 2016 a jsou rovněž volně k přečtení online. [2, 3] (v angličtině)

Originální zpráva je vysoce odborná, a tak jsou vedle ní k dispozici ještě dvě populárně zformulované verze: Jedna je určena pro publicisty a poučenou veřejnost [4], a druhá pro všechny ostatní. Verze pro širokou veřejnost je uvedena v odkazech na konci textu jako otázky a odpovědi (Q&A). [5]

Proč je úplné vyléčení HIV důležité?

Současná léčba HIV (antiretrovirová terapie, tzv. ART) je vysoce účinná. Znamená, že většina HIV pozitivních může vést dlouhý a aktivní život.

ART snižuje virovou nálož HIV na nepatrné hodnoty. Jakmile se virus podaří potlačit tak, že je běžnými metodami v krvi nezjistitelný, považuje se takový člověk za neinfekčního, tedy že sexuální cestou nemůže nikoho dalšího nakazit. I přesto však virus zůstává v těle — ukrývá se ve spících buňkách, kam na něj ART nedosáhne, což v praxi znamená, že ART nelze nikdy přerušit.

• ART je třeba užívat celoživotně.
• Léčba obvykle zahrnuje každodenní užívání tablet s tím, že vynechání dávek může léčbu ohrozit.
• U některých lidí se mohou objevit nežádoucí účinky.
• Pozitivní z rozvojového světa se k ART často stále nedostanou.
• Cena ART je vysoká a v chudých zemích tak závisí její dostupnost na mezinárodním financování. To vyjde odhadem na 3 miliardy dolarů ročně (cca 68 mld Kč).
• Lék vedoucí k úplnému vyléčení je lepší (a z dlouhodobého hlediska i levnější) než celoživotní léčba.

Proč je vyléčení tak obtížné: rezervoáry HIV v těle

HIV se brzy po infekci integruje do některých imunitních buněk. V nich se pak skrývá a ART se k nim nedostane.

Tyto buňky se nazývají rezervoáry HIV a především na ně se upírá hlavní pozornost vědců. Nacházejí se v různých částech těla: v lymfatických uzlinách, ve střevech, játrech nebo i mozku.

Rezervoáry vznikají velmi brzy - během několika týdnů po infekci. Bývá to tedy často ještě předtím, než se většina lidí dozví, že jsou HIV pozitivní. A některé z těchto buněk mohou zůstávat ve spícím stádiu i desítky let.

Spící buňky ani virus v nich ukrytý neškodí. Problémem ale je, že se mohou kdykoli probudit a začít vyrábět nové kopie viru.

U léčeného člověka dokáže tyto probuzené buňky zlikvidovat ART. Pokud se však ART přeruší, mohou způsobit opětovné zvýšení virové nálože. A to i v případě, že byl virus v krvi dlouhodobě nedetekovatelný.

Opravdu se pozornost vědců zaměřuje na hledání léku?

Problémem úplného vyléčení HIV se zabývá řada na sobě nezávislých výzkumných skupin.

V posledních deseti letech se toto úsilí výrazně zvýšilo a do výzkumu také přitéká víc peněz. Vědecké týmy po celém světě mezi sebou sdílejí své výsledky, aby tím zabránily zbytečnému opakování stejných analýz. Napříč laboratořemi zároveň panuje shoda na aktuálních prioritách výzkumu.

Jaké jsou hlavní cíle výzkumu?

• Pochopení a měření rezervoárů HIV.
• Pochopení interakce imunitního systému a HIV.
• Hledání cest, jak zaútočit na HIV ukrytý ve virových rezervoárech.
• Výzkum způsobů, které by přiměly imunitní systém účinně se postavit infekci HIV.
• Vývoj lepších testů pro všechny aspekty léčby.
• Důraz na výzkum nových možností léčby dětí.
• Zkoumání sociálních aspektů výzkumu. Například zahrnutí názorů lidí žijících s HIV a dbání na bezpečnost a etičnost studií.

Jaké jsou nové pokroky z posledních pěti let výzkumu?

• Nyní víme mnohem více o virovém rezervoáru.
• Existuje několik lidí, kteří se z HIV pozitivity vyléčili, a vědci tak měli možnost studovat, jakými způsoby se organismus těchto lidí viru zbavil. Sem patří také případy pozitivních, kteří i bez léčby dokáží udržovat množství viru v krvi pod detekovatelnou úrovní.
• Byly zkoumány nové látky účinné proti HIV.
• Lépe rozumíme tomu, jak se HIV vyhýbá účinkům ART, a proč se vrací, pokud je ART ukončena.

Porozumění rezervoárů HIV

Dříve se mělo za to, že se jedná o neměnnou skupinu buněk. Předpokládalo se, že i při léčbě zůstávají rezervoáry v průběhu času stejné.

Nyní víme, že:

• Rezervoáry jsou mnohem dynamičtější.
• V průběhu času se rezervoár rozrůstá o nové buňky.
• Nové buňky rezervoárů vznikají nečekaným způsobem. Místo toho, aby se nejprve původní spící buňky probudily a teprve potom zahájily množení viru, vytvářejí jeho kopie ještě ve spánku, tedy mimo dosah ART.
• Vědci vyvinuli nové způsoby měření a výzkumu rezervoárů.
• Pravděpodobně také existují rozdíly v rezervoáru u žen a u mužů.
• Aktivace rezervoáru se podařila ve studiích na myších. Z řady důvodů jsou studie na jiných zvířatech pro výzkum léků obtížné (zejména u opic).

Cílení na virový rezervoár

Existují čtyři různé přístupy:

1. Aktivace spících infikovaných buněk a jejich následné zničení. Tento postup se nazývá "zatřes a zabij" („shock and kill“) nebo "probuď a vyčisti" („wake and clear“). Testují se různé látky, které v laboratorních podmínkách prokázaly schopnost rezervoáry probudit. Aktivované buňky z virových zásobáren se stanou viditelné pro ART, která je tak může zlikvidovat. To se zatím podařilo pouze ve studiích na myších.
2. Snaha zabránit spícím buňkám, aby se probudily. Tomu se říká "zablokuj a zamkni" („block and lock“). Spící buňky s HIV by tak zůstaly napořád neaktivní.
3. Zmenšit rezervoáry a přimět imunitní systém, aby dostal oslabenou infekci pod kontrolu i bez ART. K tomu by se mohla použít vakcína nebo monoklonální protilátky a nazývá se to "sniž a kontroluj" („reduce and control“).
4. Použít genovou terapii (genetické nůžky) a vystřihnout HIV z infikovaných buněk, případně pozměnit receptory imunitních buněk tak, aby se s nimi HIV nemohl spojit a infikovat je.

Všechny čtyři přístupy jsou složité. Jeden z hlavních problémů je, jak zacílit terapii pouze na infikované buňky a nepoškodit ty zdravé. Když nejsou imunitní buňky aktivní, není totiž snadné zjistit, zda se v nich HIV nachází.

Lidé, kteří se vyléčili nebo infekci HIV dokáží dlouhodobě potlačit bez ART:

• Tři případy vyléčení s využitím genové terapie. Jednalo se o vedlejší efekt při transplantaci kmenových buněk - velmi riskantní a náročný proces. [6, 7, 8, 9]
• Dva lidé, jejichž organizmus samovolně virus vytěsnil a jsou považovaní za uzdravené. [10, 11, 12]
• Jeden případ, kdy byla HIV infekce ve velmi pokročilé fázi, ale bez zatím zjevného důvodu se zdá, že se pacient vyléčil. [13,14]
• Lidé, u kterých virová nálož zůstává dlouhodobě nízká i poté, co přestali užívat ART (i když zde se nejedná o vyléčení). [15, 16]

Transplantace kostní dřeně byla primárně použita pro léčbu rakoviny. Vedlejším efektem ale bylo, že dárcova specifická genetická mutace měla za důsledek i změnu imunitního systému příjemce, která jej zbavila HIV infekce. Tento způsob léčby je však natolik nejistý a nebezpečný, že jej není možné běžně používat. Jednalo se o pacienty z Berlína (Timothy Ray Brown) v roce 2008 a z Londýna (Adam Castillejo) a Düsseldorfu (oba v roce 2019). [6, 7, 8]

Tito lidé aktivně podporovali výzkum, často podstoupili mnoho náročných testů a stali se i veřejnými advokáty výzkumu HIV. Ačkoli Timothy Ray Brown v roce 2020 zemřel, stalo se tak v důsledku komplikací souvisejících s rakovinou, nikoli kvůli HIV. Byl inspirativním aktivistou po více než deset let. [9]

Objevilo se také několik zpráv o přirozeném vyléčení. Žena z Kalifornie byla více než 30 let HIV pozitivní (Loreen Willenberg), ale loni už u ní lékaři nenašli žádné stopy aktivního viru HIV, a to ani v rezervoárech. Je součástí studie s více než 60 dalšími "elitními HIV kontrolory". Jedná se o lidi, kteří si udržují vysoký počet CD4 a nedetekovatelnou virovou zátěž bez ART. [10]

Spíše než silnou imunitní reakcí se tento případ vysvětluje tím, že se HIV připojil ke okrajovému úseku pacientčiny DNA, který nebyl aktivní. Tyto neaktivní sekvence DNA se nazývají "genové pouště". [11]

Následně se objevily i dvě další ženy z Argentiny, které se viru zcela zbavily. Obě se zatím rozhodly zůstat v anonymitě. První, označovaná jako pacientka Esperanza, byla HIV pozitivní více než sedm let a její organismus dokázal udržovat virus na velmi nízké úrovni i bez léků. ART užívala pouze během těhotenství. Následné podrobné testy ale už nedokázaly najít aktivní HIV ani ve spících buňkách. [12, 13]

Druhý případ byl hlášen už v roce 2014, ale podrobnějších informací je zde málo. Vysvětlení v tomto případě není jasné. Byl neobvyklý, protože osoba byla velmi nemocná s komplikacemi pokročilého onemocnění HIV. Pozoruhodné je i to, že osoba nyní nemá ani zjistitelné protilátky proti HIV. [14, 15]

Byly také zaznamenány vzácné případy osob, u kterých zůstala virová nálož na velmi nízké úrovni i po přerušení ART. Ti se od “elitních kontrolorů” liší tím, že ART potřebovali. Často zahájili ART brzy po nákaze. Patří k nim skupina francouzských pacientů zvaná Viscontiho kohorta, kteří zahájili ART na počátku infekce. Ve vzácných případech si několik lidí udrželo nedetekovatelnou virovou zátěž po dobu delší než rok po přerušení léčby. Většina však musela léčbu znovu zahájit. [16, 17, 18, 19]

Zacílení na imunitní systém

Mezi nedávné pokroky patří několik případů, kdy léčba založená na stimulaci imunitního systému dokázala udržovat HIV pod kontrolou i bez ART, a to i po dobu delší než rok. [20]

Tento přístup využívá monoklonální protilátky, někdy v kombinaci s dalšími léky, které vytvářejí imunitní odpověď podobnou vakcíně.

Jiné skupiny se zaměřují na buněčné a genové terapie, které mají vyvolat imunitní odpověď proti HIV. Patří sem i nejmodernější technologie, které jsou nadějné i při léčbě některých druhů rakoviny. Jde například o editování genů pomocí genových nůžek CRISPR/Cas9 nebo (CAR)-T buněk.

Na všech těchto slibných metodách výzkumné týmy dál pracují.

A co lék pro děti?

• Lidé, kteří se s HIV narodili nebo se stali HIV pozitivními brzy poté, mají odlišnou imunitní historii.
• Jejich imunitní systém se liší od lidí, kteří se nakazili až poté, co měli plně vyvinou obranyschopnost.
• Léčba je zpravidla zahájena mnohem dříve.
• Lidé narození s HIV nebo nakažení v raném dětství např. transfúzí tak budou žít s HIV klidně i 80 let. Při hledání nových léčebných postupů jsou tak potřeba brát v potaz i jejich případné dlouhodobé nežádoucí účinky, protože tito lidé budou pravděpodobně ART užívat výrazně delší dobu než lidé nakažení v dospělosti.

Nové léčebné postupy by pravděpodobně měly být nejprve otestovány studiemi u dospělých. Výzkum léčby však podle nové strategie musí dávat důraz i na specifické charakteristiky léčby pozitivních dětí a nesmí zaostávat za výzkumem nových léků pro dospělé.

Etické otázky výzkumu léčby

Nová strategie klade důraz i na širší zapojení HIV+ komunity. Výzkum podle ní musí brát v potaz názory a pocity širokého spektra lidí žijících s HIV a ne pouze několika komunitních aktivistů.

• Co HIV pozitivní očekávají od léku?
• Co by zlepšilo náš život?
• Jak podstatné je mít možnost žít bez léků?
• Jak důležité je zůstat neinfekční pro partnery (podobné U=U při ART léčbě)?
• Bylo by problémem, pokud by nám i po případném vyléčení vycházely běžné HIV testy pozitivně?
• Jak vnímáme rozdíl mezi úplným vyléčením HIV a dlouhodobým potlačením infekce bez nutnosti užívat léky (remisí)?

Všechny klinické studie musejí brát v potaz etické aspekty výzkumu. Pokud neexistuje skutečná šance na vyléčení, musí to být dobrovolníkům, kteří se studií účastní, od počátku jasné. To vyžaduje rozdílné přístupy v případě dětí, dospívajících i dospělých.

Bezpečnost účastníků klinických studií je primární. Někteří z nich například kvůli výzkumu a za dohledu odborníků přeruší ART, což ale může přinést nečekaná rizika: Nedávný účastník podobné studie se během přerušení léčby nakazil jiným, rezistentním typem HIV, což značně zkomplikovalo jeho následnou léčbu. Během jiné studie se zase stalo, že při přerušení léčby z výzkumných důvodů její účastník pravděpodobně nakazil svého do té doby HIV negativního partnera.

Úplné vyléčení znamená, že HIV z organismu nadobro zmizí, a to včetně všech skrýší v těle, a už se tedy sám od sebe nevrátí. Období remise je ale rozdílné, protože se HIV může vrátit zpět do detekovatelných hodnot, a to bohužel i po mnoha letech. Pokud by k tomu došlo, virová nálož by se mohla rychle obnovit. Z toho vyplývá, jak je důležité mít k dispozici domácí test virové nálože, který ale zatím není k dispozici.

Jak dlouho bude trvat, než se najde definitivní lék?

To je otázka, na kterou chce znát každý odpověď, ale nikdo ji nedokáže poskytnout.

• Vědci tvrdí, že možnost úplného vyléčení infekce HIV přijde, ale je těžké odhadnout kdy.
• Na základě dnešního stavu poznání ale není pravděpodobné, že by se to stalo v horizontu jedné dekády.
• Nikdy ale nelze vyloučit nečekaný průlom, protože nad problémem bádá řada nezávislých týmů po celém světě.

Jaké jsou hlavní závěry aktuální zprávy?

• Nalezení definitivního léku je potřeba a tento cíl je dosažitelný.
• Spolupracují na tom vědci z řady zemí.
• V posledních pěti letech došlo k významnému pokroku v chápání viru.
• Vyléčení bude pravděpodobně vyžadovat několik různých přístupů.
• Vědecké týmy by také měly více spolupracovat s širší HIV+ komunitou a konzultovat s ní potenciální směry výzkumu a jejich význam pro lidi s HIV. To se týká dospělých i dětí.
• Aby byla potenciální léčba úspěšná, musí být dostupná i lidem v chudších zemích.
• Pokud nedojde k překvapivému průlomu, objev definitivní léčby HIV infekce se nedá očekávat dřív než za 10 let.

IAS a autoři tohoto shrnutí

Mezinárodní společnost pro AIDS (IAS) byla založena v roce 1988. Jde o přední vědeckou a lékařskou organizaci zaměřenou na problematiku HIV. Sdružuje více než 13 000 členů z více než 170 zemí. Má široký vzdělávací program, který zahrnuje pořádání mezinárodních konferencí o AIDS. (www.iasociety.org)

Tým autorů odborné zprávy zahrnoval více než 40 odborníků z různých zemí. Skupinu vedli prof. Sharon Lewinová z Austrálie a Dr. Steven Deeks z USA. Jejími členy byli také komunitní aktivisté.

Shrnutí otázek a odpovědí napsali Simon Collins, Richard Jefferys, Udom Likhitwonnawut, Siegfried Schwarze a komunitní aktivisté z i-Base (www.i-Base.info).

Zdroj: https://i-base.info/htb/41706

Odkazy:

1. IAS Scientific Working Group on HIV Cure. Research Priorities for an HIV Cure: IAS Global Scientific Strategy (2021). Nature Medicine (1 December 2021). DOI: 10.1038/s41591-021-01590-5.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01590-5
2. IAS Scientific Working Group on HIV Cure. Towards an HIV cure: a global scientific strategy. Nat Rev Immunol 12 607–614 (2012). DOI: 10.1038/nri3262. (20 July 2012).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3595991
3. IAS Towards a Cure Working Group: Global Scientific Strategy Towards an HIV Cure 2016. Nat Med. 2016 Aug 22(8): 839–850. doi:10.1038/nm.4108. (11 July 2016).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5322797
4. Summary for medical journalists. Also in French, Portuguese and Spanish.https://www.iasociety.org/wad2021
5. HIV cure research: a time to review recent research and to look forwards. A non-technical Q&A. https://i-base.info/ias-towards-an-hiv-cure-2021
6. Stem cell transplant from HLA-matched CCR5-delta 32 deleted donor suppresses viraemia in recipient for 8 months without HAART. HTB (01 April 2008)https://i-base.info/htb/1819
7. The London Patient tells his story as second person cured of HIV. HTB (20 March 2020). https://i-base.info/htb/37294
8. UK patient likely to be the second person cured of HIV: two further cases at CROI 2019 of HIV remission after allogenic stem cell transplants. HTB (12 March 2019).https://i-base.info/htb/35767
9. In memory: Timothy Ray Brown – the Berlin patient, the first person to be cured of HIV. HTB (14 October 2020). https://i-base.info/htb/39020
10. Roehr B. The world’s first known person who naturally beat HIV goes Public. (17 October 2019).https://leaps.org/exclusive-the-worlds-first-known-person-who-conquered-hiv-without-medical-intervention-goes-public
11. Casado, C. et al. Permanent control of HIV-1 pathogenesis in exceptional elite controllers: a model of spontaneous cure. Sci. Rep. 10, 1902 (2020).https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32848246
12. Turk G et al. A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation. Annals Internal Medicine. (16 November 2021).https://doi.org/10.7326/L21-0297
13. Highleyman L. A Second Woman May Be Naturally Cured of HIV. (15 November 2021). https://www.poz.com/article/second-woman-naturally-cured-hiv
14. Urueña A et al. Functional cure and seroreversion after advanced HIV disease following 7-years of antiretroviral treatment interruption. AIDS 2016 conference. Poster MOPE016. https://www.abstract-archive.org/Abstract/Share/17991
15. Argentine Woman Appears Free of HIV Long After Stopping Treatment. Poz magazine. (16 February 2021). https://www.poz.com/article/argentine-woman-appears-free-hiv-long-stopping-treatment
16. Stack M. Towards an HIV cure: early developments reported. HTB (1 August 2012).https://i-base.info/htb/19834
17. Hocqueloux L et al. Intermittent viremia after treatment interruption increased risk of ART resumption in post-treatment HIV-1 controllers. ANRS VISCONTI study. International AIDS conference, 2018. Poster abstract WEPDB0104.https://www.abstract-archive.org/Abstract/Share/76729
18. Kinloch SI et al. Aviremia 10-year post-ART discontinuation initiated at seroconversion. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015), 23-26 February 2015, Seattle. Poster abstract 377.http://www.croiconference.org/sessions/aviremia-10-year-post-art-discontinuation-initiated-seroconversion
19. Casado, C. et al. Permanent control of HIV-1 pathogenesis in exceptional elite controllers: a model of spontaneous cure. Sci. Rep. 10, 1902 (2020).https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32024974
20. Dual bNAb maintains viral suppression for median 21 weeks off-ART. HTB (13 November 2018). https://i-base.info/htb/35248